红斑狼疮和其他自身免疫性疾病一样还未能找到确切的病因。一般认为它与遗传、感染、内分泌及环境等因素有关：
(1)遗传因素遗传是红斑狼疮发病的重要因素，具有红斑狼疮遗传因素的人，一旦遇到某些环境中的诱发条件，就会引发该病。据调查黑人亚洲人患红斑狼疮高于白人，有红斑狼疮家族史的发生率可高达5%～12%，同卵孪生中发病率高达69%，而异卵孪生与同家族群相差不大。
(2)感染因素在SLE患者的肾小球内皮细胞和皮损中找到包涵体及类包涵体物质，血清中抗病毒抗体增高，SLE动物模型NZB/NZW小鼠组织中可分离出C型病毒（慢病毒），并在肾小球内可测得C型病毒相关抗原的抗体。有人认为与链球菌或结核杆菌感染有关，但在病人中未得到证实。
(3)内分泌因素红斑狼疮多发于育龄妇女，在儿童和老年患者中几乎无性别差异。男性的睾丸发育不全患者常发生红斑狼疮，在红斑狼疮患者中无论男女均有雌酮羟基化产物增高。SLE动物模型NZB/NZW鼠,雌性鼠病情较雄性重，用雄激素治疗可使病情缓解，而用雌激素治疗可使病情恶化，提示雌激素在发病中有影响。
(4)环境因素环境因素是直接诱发红斑狼疮的因素，包括物理方面和化学方面。物理因素如紫外线照射，化学因素如药物，有一些药物可以引起药物性狼疮和加重红斑狼疮。
(5)其他在日常生活中，如饮食不当，吃了虾、蟹、韭菜、芹菜、蘑菇、无花果和一些豆荚类植物等，住进新装修的房屋，染发等都可以诱发红斑狼疮。